Sibylle war die älteste Tochter von Herzog Johann III. von Jülich-Kleve-Berg (aus dem Haus der Grafen von Mark) und Maria von Jülich-Berg (1491–1543), der Erbtochter von Herzog Wilhelm IV. von Jülich-Berg.
Im September 1526 wurde sie mit dem späteren Kurfürsten Johann Friedrich I. von Sachsen in Schloss Burg an der Wupper verlobt, wo auch das Beilager stattfand. In Mainz war nach längeren Verhandlungen die Eheverbindung, die standesüblich dynastischer Räson folgte, verabredet worden. Die prunkvolle Hochzeitsfeier, der ein aufwändiger Brautzug voranging, fand Anfang Juni 1527 in Torgau statt.
Wie der rege Briefwechsel in der Zeit der Gefangenschaft ihres Gatten (1547–1552), eine Folge des Schmalkaldischen Krieges zeigt, waren sich die Ehepartner in inniger Liebe zugetan. Nach fünf Jahren Gefangenschaft kam er 1552 wieder in Freiheit. Nach dem Wiedersehen blieb den Eheleuten nur wenig gemeinsame Zeit. 1554 verstarben beide innerhalb eines Monats und wurden in der Stadtkirche zu Weimar beigesetzt.
Wie ihr Ehemann, den sie bei seinem Einsatz für die Reformation unterstützte, führte Sibylle von Jülich-Kleve-Berg die Devise Als in Eren (Alles in Ehren kann niemand verwehren), beispielsweise mehrfach angebracht auf dem Cranach-Porträt in der Veste Coburg.
Der thüringische Reformator Justus Menius widmete ihr den Fürstenspiegel Oeconomia christiana.